O jogo começa com o Homem-Aranha em uma perquisição para Mary Jane Watson. Ao mesmo tempo, a cidade de Nova York é assolada com simbiontes. Depois de encontrar Mary Jane com Luke Cage, o Homem-Aranha é atacado por uma figura misteriosa. Ele reconta seu relato de como sua luta com Venom terminou com um pedaço do simbionte de fixação para si mesmo durante um flashback para quatro dias antes. Após o encontro com Venom, uma machucada Mary Jane é enviada ao hospital, onde conhece Luke Cage no meio de uma guerra de gangues. Homem-Aranha e Luke Cage caçam os líderes de gangues da cidade, os Roaring Sevens e a Park Avenue Gangs. Ele consegue fazê -los aderir a uma reunião em um parque do Harlem.
Fora do local da reunião, o Homem-Aranha descobre assassinos de alta tecnologia sobre os edifícios depois de derrotá-los e deixar Cage para cuidar das gangues. Ele traça os assassinos até o chefão. Ele acaba confrontando o gato preto, que parece estar trabalhando com o chefão. Depois de uma breve batalha, o Black Cat revela que está trabalhando para o chefão. A dupla une forças com Moon Knight para interromper as atividades ilícitas do Kingpin. Depois de uma briga com o Vulture, o Homem-Aranha encontra muitos dos capangas do chefão no topo do Daily Bugle. Eles são atacados por civis infectados por simbiontes. Um Helicóptero de Notícias Pontos Homem-Aranha jogando um dos civis fora do prédio, sua aflição desconhecida pela polícia.
A polícia agora acredita que o Homem-Aranha é um assassino. Wolverine, acreditando que o Homem-Aranha está infectado pelo próprio simbionte, o aborda na cozinha do inferno. Depois de uma batalha, os dois acabam resolvendo suas diferenças e começam a caçar civis infectados juntos. O Homem-Aranha descobre Venom jogando pessoas em vagens simbiontes, transformando-as em monstros. Após uma batalha em toda a cidade, Venom escapa, mas muitas das vagens são destruídas. UM ESCUDO. Equipe, liderada pela Viúva Negra, chega e quarentena da cidade de Nova York, montando acampamentos para os cidadãos controlados por simbiontes. Electro ataca um dos campos em busca de sua irmã, o Homem-Aranha o derrota, mas ele é baleado pela Viúva Negra, enquanto o Homem -Aranha repreende a Viúva Negra por suas ações, a irmã Electro dá seu simbionte a ele para curá -lo infectando -o no processo.
O Homem-Aranha inventa um plano para tirar Tinkerrer da ilha de Ryker para usar seu gênio científico para encontrar uma contramedida aos simbiontes. Depois de fazer vários esforços de apoio da Viúva Negra, Moon Knight, King Pin e derrotar eletro controlado por simbiote, o Homem-Aranha ajuda Wolverine a limpar uma igreja de civis fora da área e o próprio Wolverine é afetado. O Homem-Aranha é capaz de libertá-lo disso. O Homem-Aranha procura Mary Jane. Depois de encontrá-la, ele a ajuda, e Luke Cage a limpar o Harlem. Ele visita um prédio onde encontra um gato preto controlado por simbiote, aparentemente o líder da colméia. Ele a derrota, e o Tinkerrer completa seu dispositivo.