Os eventos de San Andreas acontecem em 1992 no estado fictício de San Andreas, nos Estados Unidos — com base no retrato do início dos anos 1990 dos estados da Califórnia e Nevada — que consiste em três cidades principais: Los Santos (baseada em Los Angeles), San Fierro (com base em São Francisco) e Las Venturas (baseada em Las Vegas). Várias regiões de floresta, deserto e pequenas cidades rurais estão espalhadas entre as grandes cidades. Los Santos é circundada pela região rural de Red County, enquanto que San Fierro tem seu arredores compostos pela região florestal e montanhosa de Flint County e Whetstone. Las Venturas faz fronteira com a região desértica de Bone County — onde fica localizada a zona restrita Area 69 (inspirada na base militar Área 51 da Força Aérea dos Estados Unidos, em Nevada) — que faz divisa com o condado de Tierra Robada. Liberty City, a cidade apresentada em Grand Theft Auto III que é baseada levemente na cidade de Nova Iorque, também faz uma pequena aparição no jogo.

O mundo de San Andreas faz parte do cânone “Universo 3D” da série Grand Theft Auto, embora, ao contrário de seus antecessores que estão definidos nesta continuidade, o jogo incorpore versões fictícias de marcos e ambientes da vida real das cidades e estados dos Estados Unidos. Seu mapa permaneceu por quase uma década como o maior da série, até ser superado pela representação de Los Santos de Grand Theft Auto V.

O jogador assume o papel de Carl “CJ” Johnson (dublado por Young Maylay), um veterano membro da gangue de rua de Los Santos Grove Street Families, que partiu para Liberty City cinco anos antes em busca de uma vida melhor, mas retornou para a casa após a morte de sua mãe. A gangue é liderada pelo irmão mais velho de CJ, Sean/”Sweet” (Faizon Love), e inclui seus amigos de infância Melvin “Big Smoke” Harris (Clifton Powell), Lance “Ryder” Wilson (MC Eiht) e o aspirante a rapper Jeffrey “OG Loc” Cross (Jas Anderson). Ao longo da história, CJ faz amizade com vários personagens que se tornam aliados importantes, incluindo Cesar Vialpando (Clifton Collins Jr.), o líder da gangue de rua hispânica Varrios Los Aztecas e namorado da irmã de CJ, Kendl (Yo-Yo); o hippie cultivador de maconha e que acredita em teorias da conspiração “The Truth” (Peter Fonda); o gênio da tecnologia e proprietário de loja Zero (David Cross); o chefe do crime chinês cego da Tríade Wu Zi Mu/”Woozie” (James Yaegashi); o agente do governo Mike Toreno (James Woods); o advogado desonesto Ken Rosenberg (William Fichtner); o produtor musical ligado ao crime Kent Paul (Danny Dyer); o esgotado cantor Maccer (Shaun Ryder); e o renomado rapper Madd Dogg (Ice-T).