Após o incidente de Fortuna, o ex-cavaleiro da Ordem da Espada virou o Devil Hunter Nero começa a construir um ramo para Devil May Cry, com seu novo parceiro e Gunsmith Nico Goldstein, filha de Agnus. Nesse momento, um homem encapuzado entra e rasga o Devil Bringer de Nero em sua própria casa, deixando -o morrer sangrando com Yamato nas mãos do homem com capuz.
Recuperando a consciência, Nero sobe ao topo da árvore, ao lado do misterioso V que o está ajudando, apenas para ver Dante, Trish e Lady lutando contra o novo rei demônio, Urizen. O trio é facilmente derrotado pelo imenso poder do rei, e Nero é forçado a escapar da cena por Dante com a ajuda de V.
Mais tarde, é revelado que V foi quem contratou Dante e seus amigos para derrubar Urizen, no entanto, depois que eles são derrotados, V decide confiar na ajuda de Nero com seus recém-equipados Diabo Breakers como substituto para o braço perdido. Durante a missão, ouvindo informações de demônios, como Malfas, em seu plano de destruir a espada do diabo Sparda, V e seus familiares o procuram diante deles. Uma vez adquirida, V encontra Dante no que parece ser um estado em coma. Enquanto ele está prestes a esfaquear Dante, ele acorda.
Dante sai para encontrar e resgatar Nero de ser morto por Urizen, junto com o Qliphoth, o nome da gigante árvore demoníaca. Seu tamanho aumentou significativamente nesse ponto, e todo o sangue consumido por ele gerou uma fruta que imbui um demônio com poder divino. Trish afirma que até Mundus precisava que se tornasse o rei do submundo.