Após a derrota nas mãos de Crash Bandicoot em Crash Bandicoot: Warped, a UKA UKA tenta se libertar e os médicos Neo Cortex e tropy nefasto de sua prisão no passado. Seu último esforço rasga um buraco no tecido do espaço e do tempo e faz com que ele desmaie. Cortex e N. Tropy escapam rapidamente, abandonando a UKA UKA, e descobrem que a brecha que eles usam vincula seu universo ao resto do multiverso e decidem usá-lo para conquistar todas as dimensões. Para garantir o sucesso, o par cria um gerador capaz de abrir outras fendas espaciais e recrutar ajuda dos médicos N. Gin e Nitrus Brio para fornecer um exército em antecipação à interferência de seus inimigos. Enquanto isso, Aku Aku, o irmão gêmeo mais velho da UKA UKA, sente o distúrbio no espaço e no tempo e rapidamente corre para N. Sanity Peak. Ao chegar, ele se depara com Lani-Loli, a quem Aku Aku reconhece como uma das máscaras quânticas-quatro antigas máscaras de feiticeiras que têm grande poder sobre o espaço e o tempo e quem só apareceria se algo abriu o multiverso. Lani vê uma brecha e suspeita que haja problemas, levando a Crash e sua irmã Coco concordando em segui-lo através do multiverso e encontrar as outras máscaras quânticas, enquanto combate o córtex do caos está criando.

Durante suas aventuras, a dupla conhece uma versão alternativa de Tawna, a antiga namorada de Crash, que oferece ajuda enquanto realiza uma aventura própria. Ao mesmo tempo, Dingodile, que recentemente se aposentou da vilania para administrar seu próprio restaurante, se vê pego no caos quando seu negócio é queimado por um restaurante rival e ele é sugado para outra dimensão por uma desgraça espacial. Embora Dingodile não interaja com a aventura de Crash a princípio, suas ações ajudam inadvertidamente Crash e Coco em vários pontos do espaço e do tempo. Crash e Coco encontram mais duas máscaras quânticas, chamadas Akano e Kupuna-Wa, e derrotam N. Gin e N. Brio. Depois de enfrentar e derrotar o córtex, N. Tropy o trai e revela que ele e seu novo parceiro (mais tarde revelaram ser uma versão alternativa de N. Tropy do universo de Tawna) vão refazer o multiverso e subsequentemente apagar o córtex, o Crash, Coco e as máscaras da existência. Um córtex furioso concorda em se unir aos bandicoots e os três resgate a última máscara quântica, Ika-ika, e eventualmente se encontrará com Dingodile e Tawna. Juntos, a equipe rastreia com sucesso e derrota os dois N. Tropys e as máscaras quânticas destroem o gerador de fenda, selando todas as interrupções no espaço-tempo.

No entanto, depois de fazer uma viagem comemorativa a uma cidade futurista, o Cortex trai o grupo e rouba Kupuna-wa, usando-a para viajar de volta no tempo antes dos eventos de sua primeira tentativa de dominar o mundo, na tentativa de evitar a criação de Crash. Por fim, ele não tem sucesso ao convencer seu passado a abandonar o experimento e matar o presente acidente, Coco e Aku Aku, que o seguiram do futuro. À medida que as máscaras quânticas o banem até o fim do universo, o córtex passado prossegue com o experimento, preparando-se para fazer uma lavagem cerebral no passado com o vórtice do córtex; O presente acidente acidentalmente destrói a fonte de energia do vórtice, fazendo com que ele funcione e falhe em fazer uma lavagem cerebral em seu passado, garantindo assim sua própria criação. Dingodile reconstrói e reabre sua lanchonete, o Cortex relaxa na praia e gosta de paz e sossego, e Crash, Coco, Tawna, Aku Aku e as máscaras quânticas jogam videogames em sua casa em N. Sanity Island. Após um epílogo narrado por Crash detalhando o destino e o paradeiro dos personagens do jogo, o relaxamento do Cortex é interrompido pela aparição repentina de Uka Uka.