Nos dias atuais, Layla Hassan, pesquisadora da Divisão de Pesquisa Histórica da Abstergo Entertainment, é encarregada junto com sua amiga e colega de trabalho Deanna Geary de encontrar e recuperar um artefato no Egito. No entanto, ela encontra uma tumba contendo as múmias dos antigos Assassinos Bayek e Aya. Na esperança de encontrar qualquer informação relevante que lhe garantisse uma posição no Projeto Animus da empresa, Layla decide reviver as memórias genéticas de Bayek e Aya usando seu Animus modificado sem contar a seus superiores, apesar do protesto de Deanna.
Em 49 AEC, Bayek, um respeitado Medjay encarregado de proteger o Oásis de Siwa, é sequestrado junto com seu filho Khemu por um grupo de cinco homens mascarados para um cofre subterrâneo no Templo de Amon. Os homens mascarados dão a Bayek um orbe dourado e exigem que ele o use para abrir um cofre secreto. Khemu ajuda Bayek a escapar, mas durante a luta para matar um dos homens mascarados, Bayek inadvertidamente esfaqueia Khemu no peito, matando-o.
Um ano depois, em 48 aC, Bayek se exilou de Siwa para rastrear os cinco homens mascarados para se vingar. Ele encontra o primeiro, Rudjek, “The Heron”, e o mata. Bayek então retorna a Siwa para matar o sacerdote local Medunamun, “O Ibis”, que vem torturando Siwans para obter informações para abrir o mesmo cofre. Depois de matar Medunamun, Bayek segue para Alexandria, onde Aya está rastreando outro dos homens mascarados. Ao conhecer Aya, ela revela que já matou “The Vulture” e “The Ram”, deixando apenas um alvo, “The Snake”. Aya também revela que ela tem trabalhado com Apollodorus e Cleopatra para descobrir a identidade da Serpente. Ela dá a Bayek a primeira Lâmina Oculta. Bayek descobre que “A Serpente” é Eudoros, o escriba real, e o rastreia até uma casa de banhos. Bayek mata Eudoros com a lâmina oculta, ao custo de seu próprio dedo anelar esquerdo, cortado pela mesma lâmina.
Bayek se lembra das palavras de Eudoros e começa a ter dúvidas. Ele decide se encontrar com Apolodoro e Cleópatra para obter respostas. Cleópatra diz a Bayek que ela foi expulsa do trono pelos homens mascarados, que se autodenominam a Ordem dos Anciões e procuram controlar todo o Egito usando Ptolomeu como seu fantoche. Além disso, há mais membros da Ordem do que os cinco Bayek e Aya já mataram: “O Escaravelho”, “A Hiena”, “O Lagarto” e “O Crocodilo”. Na verdade, Eudoros era na verdade “O Hipopótamo”, e o nome “A Serpente” é usado para se referir à Ordem como um todo. Confrontado com esta nova informação, Bayek concorda em se tornar Medjay de Cleópatra e assassinar os membros restantes da Ordem. Bayek eventualmente rastreia e mata todos eles enquanto Aya convence Pompeu, o Grande, a se aliar a Cleópatra.